EGFR-TKI + 血管靶向药,疗效能否 1+1>2?

2019-08-22 18:10 来源:丁香园 作者:张波
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肺癌作为中国的第一大癌,国内针对肺癌治疗的靶向药物已上市多种,主要有 EGFR-TKI 抑制剂、ALK 抑制剂、抗血管生成药物、PD-1 抑制剂。同时中国拥有全世界最多的 EGFR 突变患者,人数占全球近一半。

目前,一代 EGFR-TKI 单药应用的 PFS 约为 10 个月,大多接受一代、二代药物治疗的患者,会在治疗后一年左右耐药,大约 40%-50% 的耐药患者出现 T790M 突变。

耐药是导致治疗失败的主要原因,联合治疗是较为常见的延缓耐药的策略,其中一代 EGFR-TKI 与血管靶向治疗的联合有较多的探索,但这一联合治疗策略真的能否给患者带来生存获益么?笔者就最新的临床研究结果与大家探讨一下。

贝伐单抗联合厄洛替尼 II 期研究

JO25567 研究率先探索了贝伐单抗联合厄洛替尼的疗效及安全性 1。这项 II 期临床研究共纳入 150 例携带 19del 或 21L858R 突变的患者接受厄洛替尼 (150 mg,qd) 联合贝伐单抗 (15 mg/kg, q3w) 或厄洛替尼单药 (150 mg,qd) 治疗。

研究结果显示,联合治疗组可将单药治疗组 9。7 个月的 PFS 提高至 16。0 个月,疾病进展风险降低 48%,但 PFS 的巨大获益并未能转化为患者 OS 的获益。

金星棋牌联合组和单药组的 OS 分别为 47.0 个月和 47.4 个月,差异无统计学意义,且联合治疗组三级以上高血压 (61% vs. 12%) 和蛋白尿 (8% vs. 0%) 的发生比例明显增加,这一结果被在 2018 年 ASCO 会议上公布。

贝伐单抗联合厄洛替尼 III 期研究

III 期 NEJ026 研究进行了更大样本含量的探索,该研究设计与 JO25567 研究基本相似,近期《Lancet Oncology》杂志率先发表了其 PFS 的结果 2。

研究发现,单药治疗组的 13.3 个月的 PFS 仍然劣于联合治疗组 16.9 个月的结果,联合治疗可将疾病进展风险降低 40%,同样联合治疗将三级以上不良反应发生率提高了近一倍 (88% vs. 46%),尤其严重高血压 (22.3% vs. 0%) 及蛋白尿 (7.1% vs. 0%) 的发生比例明显增加,研究的 OS 尚不成熟。

雷莫芦单抗联合厄洛替尼研究

除与贝伐单抗的联合治疗外,今年 ASCO 年会探索了另外一款血管靶向药物——雷莫芦单抗联合厄洛替尼的疗效及安全性 3。这项研究中,厄洛替尼的治疗剂量与既往研究相似,雷莫芦单抗的治疗剂量为 10 mg/kg,每 2 周给药一次,同样联合治疗组 19.4 个月的 PFS 仍然显示了比单药 12.4 个月更好的 PFS,将疾病进展风险降低 40%。

但联合治疗组三级以上不良反应发生率显著高于单药组 (72% vs. 54%),尤其严重高血压的不良反应同样是在联合组更高 (24% vs. 5%)。目前的数据显示,一代 EGFR-TKI 联合血管靶向并未给患者带来 OS 的获益,因而这一治疗策略并未在学术界达成共识。

贝伐单抗及厄洛替尼的阴性研究

除此之外,近期发表于《JAMA Oncology》杂志的一项研究发现,这一联合治疗策略连 PFS 也未能改善 4。这项研究纳入全美 17 个医学中心的 88 例 IV 期携带 19del 或 21L858R 突变的患者,厄洛替尼及贝伐单抗的治疗剂量与之前研究相似。结果发现,联合治疗组无论是 ORR(81% vs 83%; P = 0.81) 还是 PFS(17.9 vs. 13.5 个月, HR = 0.81; 95%CI, 0.50-1.31; P = 0.39) 均与厄洛替尼单药治疗组无差异。

更令人吃惊的是,联合治疗组的 OS 仅有 32.4 个月,在数值上显著劣于单药治疗组的 50.6 个月,尽管两者的差异无统计学意义 (HR, 1.41; 95%CI, 0.71-2.81; P = 0.33),联合治疗组有 40% 的患者出现三级以上高血压,显著高于单药组 20% 的比例,作者得出厄洛替尼联合贝伐单抗增毒但不增效的结论。

小结

金星棋牌携带 EGFR 敏感突变患者的一线治疗方案存在多种可能,但没有一种治疗方案可以「通吃」。

除了需要考虑疗效外,治疗方案的安全性、药物的可及性及药物的价格均需要纳入考虑范畴,尤其是联合治疗几乎使患者严重不良反应的发生率增加一倍,这需要临床工作者格外关注。

发表于《JAMA Oncology》杂志的这项阴性研究,使得 EGFR-TKI 联合血管靶向这一治疗策略被重新审视。EGFR-TKI 与血管靶向治疗的联合是否会改变患者的耐药谱,尤其是对 T790M 突变这一重要耐药机制有怎样的影响,也需要进一步探索。


编辑: 颜晓倩

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